Die Hegemonie der Gattelusi
Im 1354 Lesbos wurde als Mitgift an den genuesischen Adligen abgetreten, Francesco Gattelusi, Schwiegersohn des Kaisers John Palaeologos und er regierte bis 1376. Von Anfang an zeigte er Interesse am Wohlergehen seiner Bewohner und unterstützte den Handel, Literatur und Kunst. Im 1373 Er renovierte das Schloss von Mitilini, wie die Inschrift über dem Haupttor zeigt. Im 1401 Mitilini wurde durch ein Erdbeben zerstört und Francesco Gattelousi wurde getötet, als sein Palast auf ihn einstürzte. Im 1445 Die Insel wurde vom bulgarischen Abtrünnigen Baldaoglou und der Stadt Kalloni angegriffen, die wirtschaftlich floriert hatte, wurde zerstört. Im 1459 Domenicos Gattelusi wurde von seinem Bruder Nicolo ermordet, der der Herrscher der Insel wurde. Im 1462 Lesbos erlag dem Sultan Mohamed II, der Eroberer, nach steifem Widerstand. Die folgende Zerstörung war schrecklich. Alle jungen Männer und Frauen wurden nach Konstantinopel geschickt und der größte Teil der Bevölkerung wurde ausgerottet. Nach vier Tagen Belagerung, Nicola Gattelusi erkannte, dass weiterer Widerstand hoffnungslos war und schlug Mahmout Pascha eine Übergabe der Burg vor, aber unter der Bedingung, dass ihm anderes Land zum Leben gewährt wird. Der Vorschlag wurde dem Sultan mitgeteilt, wer hat es akzeptiert. Er selbst stieg in Mitilini von seinem Schiff aus und ließ sich in der Epano Scala nieder, in der Nähe der Burg. An diesen Ort rief er Nicola Gattelusi und der Vertrag wurde vom Sultan unterzeichnet, was es zu einer seiner Bedingungen machte, dass die ganze Insel ihm übergeben werden sollte. Im Oktober 14, Lesbos wurde Mohamet II unterworfen.