De hegemonie van de Gattelusi
In 1354 Lesbos werd als bruidsschat afgestaan aan de Genuese edelman, Francesco Gattelusi, schoonzoon van keizer John Palaeologos en hij regeerde tot 1376. Vanaf het begin toonde hij interesse in het welzijn van de inwoners en steunde hij de handel, literatuur en kunst. In 1373 hij renoveerde het kasteel van Mitilini, zoals blijkt uit de inscriptie boven de hoofdpoort. In 1401 Mitilini werd verwoest door een aardbeving en Francesco Gattelousi werd gedood toen zijn paleis op hem instortte. In 1445 het eiland werd aangevallen door de Bulgaarse afvallige Baldaoglou en de stad Kalloni, die economisch floreerden, was vernietigd. In 1459 Domenicos Gattelusi werd vermoord door zijn broer Nicolo die de heerser van het eiland werd. In 1462 Lesbos bezweek aan de sultan Mohamed II, de Veroveraar, na harde weerstand. De vernietiging die volgde was verschrikkelijk. Alle jonge mannen en vrouwen werden naar Constantinopel gestuurd en het grootste deel van de bevolking werd uitgeroeid. Na vier dagen belegering, Nicola Gattelusi zag dat verder verzet hopeloos was en stelde Mahmout Pasha voor om het kasteel over te geven., maar op voorwaarde dat hij ander land zou krijgen om van te leven. Het voorstel werd aan de sultan meegedeeld, die het accepteerde. Zelf stapte hij van zijn schip in Mitilini en nam zijn intrek in Epano Scala, vlakbij het kasteel. Naar deze plaats riep hij Nicola Gattelusi en het verdrag werd ondertekend door de sultan, waardoor het een van zijn voorwaarden was dat het hele eiland aan hem zou worden overgegeven. In oktober 14, Lesbos werd onderworpen aan Mohamet II.