Hegemonia Gattelusi
W 1354 Lesbos został scedowany jako posag na genueńczyków szlachciców, Francesca Gattelusiego, zięć cesarza Jana Paleologosa i panował do 1376. Od początku interesował się dobrobytem mieszkańców i wspierał handel, literatura i sztuka. W 1373 odnowił zamek Mitilini, o czym świadczy napis nad główną bramą. W 1401 Mitilini zostało zniszczone przez trzęsienie ziemi, a Francesco Gattelousi zginął, gdy jego pałac zawalił się na niego. W 1445 wyspa została zaatakowana przez bułgarskiego odstępcę Baldaoglou i miasto Kalloni, która kwitła gospodarczo, został zniszczony. W 1459 Domenicos Gattelusi został zamordowany przez swojego brata Nicolo, który został władcą wyspy. W 1462 Lesbos uległo sułtanowi Mohamedowi II, zdobywca, po sztywnym oporze. Zniszczenie, które nastąpiło, było straszne. Wszystkich młodych mężczyzn i kobiety wysłano do Konstantynopola, a większość ludności została eksterminowana. Po czterech dniach oblężenia, Nicola Gattelusi zobaczył, że dalszy opór jest beznadziejny i zaproponował Mahmoutowi Paszy kapitulację zamku, ale pod warunkiem, że otrzyma inną ziemię do życia. Propozycja została przekazana sułtanowi, kto to zaakceptował. On sam wysiadł ze swojego statku w Mitilini i zamieszkał w Epano Scala, w pobliżu zamku. W to miejsce wezwał Nicolę Gattelusiego i podpisano traktat z sułtanem, czyniąc jednym z jego warunków oddanie mu całej wyspy. W październiku 14, Lesbos został poddany Mohametowi II.