L'hégémonie des Gattelusi
Dans 1354 Lesbos a été cédée en dot au noble génois, Francesco Gattelusi, gendre de l'empereur Jean Paléologue et il régna jusqu'à 1376. Dès le début, il a montré un intérêt pour le bien-être de ses habitants et a soutenu le commerce, littérature et arts. Dans 1373 il a rénové le château de Mitilini comme le montre l'inscription sur la porte principale. Dans 1401 Mitilini a été détruit par un tremblement de terre et Francesco Gattelousi a été tué lorsque son palais s'est effondré sur lui. Dans 1445 l'île a été attaquée par l'apostat bulgare Baldaoglou et la ville de Kalloni, qui avait prospéré économiquement, a été détruit. Dans 1459 Domenicos Gattelusi a été assassiné par son frère Nicolo qui est devenu le souverain de l'île. Dans 1462 Lesbos succombe au sultan Mohamed II, le Conquérant, après une forte résistance. La destruction qui a suivi était terrible. Tous les jeunes hommes et femmes ont été envoyés à Constantinople et la plus grande partie de la population a été exterminée. Après quatre jours de siège, Nicola Gattelusi a vu qu'une nouvelle résistance était sans espoir et a proposé à Mahmout Pacha une reddition du château, mais à condition qu'on lui accordât d'autres terres pour y vivre. La proposition a été communiquée au sultan, qui l'a accepté. Il débarqua lui-même de son navire à Mitilini et s'installa à Epano Scala, près du château. À cet endroit, il convoqua Nicola Gattelusi et le traité fut signé, le sultan en faisant l'un de ses termes que toute l'île devait lui être cédée.. En octobre 14, Lesvos est devenue soumise à Mohammed II.