Czasy historyczne
Kiedy Persowie zajęli stan Lidia w r 456 PNE., Lesbos znalazł się pod ich kontrolą. W 527 wziął udział w kampanii Kamvysis, Król Medów i Persów, przeciwko Egiptowi i w 513 pomagał Dariuszowi w walce z Scytami. W 499 przyłączył się do rewolucji Jonów przeciwko Persie i in 492 został poddany przez Persów. W 479 po bitwie pod Mykalisem, zrzuciła perskie jarzmo i uczestniczyła w sojuszu Attic-Eleian.
Podczas wojny peleponeskiej, z wyjątkiem Mythimna, wyspa zbuntowała się przeciwko Ateńczykom, gdy stanął po stronie Sparty i do środka 427 Ateński generał Pachis Epikurej podbił wyspę. W 405 Lesbos uległo Spartanom, którym przewodził Lysander, ale został odbity przez Ateńczyków w 389. W 385 ponownie znalazł się pod dominacją Spartan, ale w 375 Lesbos dołączył do drugiego sojuszu ateńskiego. Po bitwie pod Granikosem, mieszkańcy Mitilini sprzymierzyli się z Aleksandrem Wielkim. Bracia, Erigyios i Laomedon, z Lesbos byli przyjaciółmi Aleksandra w dzieciństwie i nadawał im wysokie stopnie. Po śmierci Aleksandra w 323 PNE., Lesbos znalazł się pod egipskimi Ptolemeuszami 88 BC Rzymianie podbili wyspę.